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| Atualização: Estrogenio A terapia de reposição estrogenica ( TRH ) é extensamente usada nos EUA e é crescentemente usada em outros lugares no mundo. Como uma conseqüência, o mercado mundial para produtos de estrogenio alcançou US$2 bilhões. A maioria do uso é para melhora de sintomas dentro dos primeiro anos de pós-menopausa; aproximadamente 20% de mulheres no EUA, e 10% na Europa, utilizou estrogenio brevemente nos primeiros anos depois da menopausa. Em um recente estudo, 60% pararam dentro de 6 meses, e só 8% continuaram durante 2 anos. Aumentos relativamente pequenos em duração de uso, e em complacência de longo-tempo, possa influenciar de vendas dramaticamente. Complacência pode ser aumentada através de uso de dose mais conveniente, por exemplo, terapia de progesterona contínuo-combinada, ou transdérmicos, como também administrando efeitos colaterais como edema ou mastalgia. As maiores barreiras para aceitação paciente, porém, são o fracasso para demonstrar um efeito de esqueleto positivo contínuo, e o medo de câncer de mama. Muito pocas mulheres mais velhas usam a TRH para benefício cardiovascular, manutenção de acuidade mental, e humor, ou saúde de esqueleto. Ginecologistas que freqüentemente tratam a curto prazo alegam a evidência de um potencial aumento do risco de câncer de mama que acontece com TRH a longo prazo. Uso de um progestinico concomitante diminui proliferação de células epiteliaias de mama, contudo paradoxalmente, estudo epidemiológico mostrando risco aumentado de câncer de mama com terapia combinada comparado a estrógeno isolado. O risco é até maior em indivíduos com BMD altoe/ou uma história familiar de câncer de mama. Recentes resultados do Estudo de Fraturas Osteoporóticas mostrou um aumento de câncer de mama com o atual uso de TRH, e um aumento adicional em casos de consumo de álcool ou uma história familiar de câncer. O achado mais incomum não era justo o risco aumentado em indivíduos com BMD alto, mas o muito risco mais alto (2X) em pacientes com uma história familiar e BMD alto. Uma história familiar de cancer junto a um BMD alto, parece contra-indicar uso de TRH e favorecer o uso de antiestrogenios. Um das perguntas difíceis foi se usar TRH a curto prazo para tratar sintomas em menopausa em sobreviventes de câncer de mama aumentaria o risco. Poderia estrogenio ter sido dado junto com um antiestrogenio, presumindo que este agente iria competitivamente ligar-se a receptores? Isto poderia prover alguns benefícios ao estrógeno, ou diminuir risco de câncer de mama. Uso de estrógeno reduz o risco de cólon e câncer retal de 35 a 50%. Está obscuro se parte do problema de câncer de mama é devido a anormais subprodutos do metabolismo de estrógeno; nesse caso, phyto-estrógenos poderiam provar ser uma possível alternativa naquela minoria de mulheres que produzem tais subprodutos. Ginecologistas e epidemiologistas enfocaram no benefícios cardiovascular da TRH. Foi documentado que TRH diminui o nível de lipídios e reduz doença cardiovascular, e mortalidade global, embora às custas de aumento mortes de câncer de mama. O efeito cardiovascular positivo só não é devido a uma diminuição da lipo-proteína de baixa-densidade (LDL), mas para um aumento de lipo-proteína de alta densidade. Além disso, há efeitos positivos na parede vascular, uma diminuição de pulsatilidade do vaso, e uma redução de níveis de homocisteina. TRH poderia ser enfocado baseado em fatores de risco e poderia ser incluído LDL elevado, e baixa densidade mineral (BMD). Baixos valores de BMD são associados com risco aumentado de arteriosclerose, como também com um baixo risco de câncer de mama. Consequentemente baixo BMD é talvez um dos melhores indicadores para usar TRH a longo prazo. Deficiência de estrogenio conduz a um aumento do turnover ósseo, particularmente reabsorção, com perda de massa óssea; isto pode ser invertido por administração de estrogenio. Baixos níveis de estrogenio na peri-menopausa são provavelmente responsáveis para o associação entre sintomas de menopausa e BMD diminuído .Há uma associação até mesmo entre estradiol a níveis de 5 a 25 pg/ml, BMD, e risco de fratura Em mulheres mais velhas, TRH diminui turnover ósseo, mantém BMD periférico, e aumentos de BMD axial, em mulheres pós-menopausa. Até mesmo uma baixa dose de estrógeno (0.3 mg/dia) pode aumentar BMD da coluna por 1% durante 2 anos. Porém, este aumento está comparável ao produzido por antiestrógenos e drogas menos potentes, como vitamina D, pode ser insuficiente para evitar fraturas. Michaelsson et al mostrou que terapia de baixa dose (1 mg de estradiol ou 0.325 mg de estrogenio conjugado) não reduziu o risco de fratura de quadril; só o uso contínuo de estrógeno proveu proteção de fratura contínua. Isto é bem documentado, e o fato que o aumento da BMD com a terapia em idade mais avançada é até maior que nos anos de pós-menopausa imediatos, conduziu os peritos a enfatizar uso de ERT depois de idade 65 anos quando baixo BMD e risco de fratura são mais comuns. Uma alternativa pode ser prover um estrógeno de baixa dose junto com outro agente ativo como um bisfosfonato, fluoreto, ou vitamina D. Combinando TRH com uma baixa dose de vitamina D (300 UI/dia) não teve nenhum efeito significante nos 5% de aumento de BMD L2-L4 de TRH isolada depois de 1 ano, mas significativamente melhorou resposta no colo femoral (de 2% com TRH para 5% com terapia combinada) .Estudos novos estão sugerindo que estrógenos também possam representar um papel no estado de esqueleto de homens mais velhos como também as mulheres . A terapia de estrógeno também tende a evitar o aumento de gordura do corpo que acontece com o envelhecer . Atualização: Antiestrogenios Antiestrogenios, ou moduladores de receptor de estrogenio seletivos (SERM), é aceito como uma terapia alternativa por prevenir perda de massa óssea. Pesquisas em antiestrogenios revelam que eles têm um efeito pequeno em osso comparado a estrogenio ou bisfosfonatos. Turnover ósseo elevado em mulheres pós-menopausa está reduzido através de antiestrogenios na mesma prporção produzida por cálcio e vitamina D, e aproximadamente metade da magnitude produzida pelos bisfosfonatos. Antiestrogenios produzem só manutenção de osso, ou um 1% aumento de BMD comparado a 5 a 10% do aumento de BMD axial com bisfosfonatos ou estrogenio. Porém, no recente Congresso Europeu de Osteoporose (ECO) em Berlim, este aumento pequeno foi relacionado a diminuição da taxa de fratura vertebral muito próxima a outros antireabsortivos. É improvável que tamoxifeno, o antiestrogenio mais comum, seja usado para prevenção de fraturas em mulheres sem câncer de mama, por causa de custo alto, e efeitos colaterais, inclusive excitação endometrial e trombo-embolismo. Raloxifeno que tem efeitos em lipídios e osso semelhante ao tamoxifeno, é uma alternativa, visto que não estimula o endométrio. Devido aos parcos efeitos de esqueleto dos antiestrogenios, o uso primário pode ser dirigido para prevenção de câncer de mama. Tamoxifeno é efetivo nesse caso, e produz uma redução significante (50%) em reicidiva de câncer. Resultados apresentaram ao ECO dos primeiros 33 meses de tratamento com raloxifeno uma redução notável de 70% em câncer de mama. Se este nível protetor alto é confirmado em estudos de longo-termo, então o raloxifeno tem um papel preventivo definido na mulher de pós-tmenopausa com elevado risco genético, consumo de álcool, ou BMD alto. Muitos peritos que antiestrogenios não se comparam favoravelmente a estrogenios em doença coronária. Tratamento com antiestrogenios diminui LDL elevado, mas não aumenta HDL como o estrogenio. Clarkson et al mostraram que o tratamento de raloxifeno com macacos em dieta hipolipídica não reduziram placa arterial, classificadas segundo o tamanho, como ocorre com o estrogenio. Por outro lado, um estudo através de Bjarnason et al mostrou que raloxifeno inibiram a acumulação aórtica de colesterol em coelhos. Antiestrogenios não diminuem o índice pulsátil da carótida e artérias cerebrais, como o estrogenio faz. Dado estes resultados,pergunta-se se os antiestrogenios terão a longo prazo efeito em doença coronariana semelhante ao de estrogenio. De fato, estudos a longo prazo com tamoxifen mostra só uns 15% de redução de doença cardíaca comparado à 30% redução habitual vista com estrogenio. Atualização: Fluoreto O uso de sais de fluoreto como um tratamento de osteoporose continua controverso. Está claro que fluoreto tem um efeito estimulatório direto no osteoblasto, e produz um aumento grande e contínuo em densidade de osso trabecular. Vários estudos mostraram que a dosagem apropriada de fluoreto de sódio, ou uso de dose mais baixa ou terapia de fluoreto intermitente, diminuíram as taxas de fratura em homens e mulheres. Um recente estudo por Meunier et al chamam a atenção para eficácia do fluoreto em diminuição de fraturas. O estudo de FAVOS, um estudo multicentrico prospectivo de dois anos em 354 mulheres com fratura vertebral (idade média 66 anos), mostrou que tanto fluoreto de sódio, como onofluorphosphate, não era efetivo em evitar fraturas comparadas a uma população de controle que recebeu cálcio e 800 UI de vitamina D2. A falta de uma diferença significante entre o grupo que tratou com fluoreto e o grupo -controle aconteceu apesar do fato do fluoreto produzir um significante aumento (8%) no BMD da coluna. Este resultado incomum é provavelmente atribuído ao efeito positivo de 800 UI de vitamina D no grupo de controle. Outros estudos usaram apenas cálcio, e cálcio só parece ter pequeno efeito em reduzir taxas de fratura. Em contraste, 800 IU de vitamina D 2 tem sido demonstrado eficiente para reduzir o risco de fraturas vertebrais e de quadril. Está ficando crescentemente evidente que fluoreto pode ser combinado com outras terapias (bisfosfonatos, estrogenio) acelerar o aumento de BMD na coluna. Isto seria particularmente importante se este aumento tivesse produzido uma diminuição proporcional em taxa de fratura vertebral. Certamente uso de estrogenio com fluoreto parece ser melhor que fluoreto só, desde o combinação com estrogenio evita perda de osso nas áreas (fêmur, antebraço) não influenciadas pelo fluoreto. Atualização: Calcitonina A venda de calcitonina nasal no E.U.A. (Miacalcin ®, Novartis) continuando aumentando, embora não tenha a exposição de mídia e marketing do alendronato (Fosamax® por Merck) ou raloxifeno (Evista,Lilly). Doses diárias de 50 a 200 IU parece diminuir o turnover ósseo de mulheres pósmenopausadas para o nível superior de normal, e produzir um aumento moderado de BMD comparável ou superior para (1 a 2%) produzido através de antiestrogenios. Um dos achados interessantes foi o stiffness (exame de Aquiles) do os calcis ter aumentado em 2 a 3% com o tratamento de calcitonina em mulheres pós-menopausa. Um recente estudo através de Cepollaro et al também mostrou que o stiffness do os calcis dos foi aumentado por tratamento de calcitonina na atrofia de Sudeck do pé. Estes pacientes mais jovens tiveram uma BMD L2-L4 de quase 1.5 a 2.0 SD abaixo de normal jovem, provavelmente como conseqüência de inatividade. Tratamento mais de 6 meses reduziu significativamente o déficit no pé afetado. Atualização: Bisfosfonatos Bisfosfonatos superaram estrogenio como o tratamento primário para osteoporose. Esforços para usar estrogenio em mulheres mais velhas com baixo BMD, e/ou fratura, foi largamente fracassado porque as mulheres mais velhas não aceitaram tratamento a longo prazo. Até mesmo na pós-menopausa imediata, estrogenios são em grande parte usados para alívio a curto prazo de sintomas da menopausa em lugar de prevenção a longo prazo de perda de massa óssea. Bisfosfonatos também são raramente usados para prevenção naquela população de perimenopausa; a idade comum de pacientes Bisfosfonatos é aproximadamente 67 anos. Neste grupo, todos Bisfosfonatos parecem aumentar BMD do esqueleto axial, mas não do esqueleto periférico, e reduzir a taxa de fraturas osteoporóticas. Há diferenças entre Bisfosfonatos em potência, em dosagem (e forma de dose), como também diferenças em efeitos colaterais e custo. Todos o Bisfosfonatos têm absorção oral pobre (<1%). Bisfosfonatos diminuem turnover ósseo, e aumenta BMD axial, em pacientes osteoporóticos mesmo em baixas doses. Em um recente estudo de mulheres japonesas, os efeitos de 2.5 mg/dia de alendronato eram idênticos a 10 mg/dia. De maneira interessante, a resposta em mulheres osteoporóticas comparadas às mulheres com perda de osso moderada, foi duas vezes maior. Estudos no EUA e Europa mostraram respostas semelhantes do 5 e 10 mg/dia, e também mostrou aumentos maiores em mulheres mais velhas que na peri-menopausa. Foram mostrados vários Bisfosfonatos para produzir pequenos aumentos de BMD no período pós-menopausa imediato; porém, nesta época, estrogenio produz duas vezes o aumento de esqueleto que bisphosphonate, como também tendo efeitos positivos em sintomas de menopausa. Bisfosfonatos podem ser combinados com outros agentes como estrogenio ou calcitriol, obtendo efeitos aditivos, ou produzir resultados desejáveis em outras áreas ( aumento da absorção de cálcio, diminuição lipídica, aumento BMD periférico). Frediani et al mostraram uma interação significante de alendronato e calcitriol. Um recente estudo mostrou poderiam ser dados alendronate junto com PTH humano estimular melhor formação de osso. Pamidronato, um amino-bisfosfonato usualmente aplicado intravenoso para evitar efeitos colaterais gastrointestinais, tem potência semelhante ao alendronato. Foi administrado via oral (em cápsulas gelatinosas entéricas) junto com cálcio e vitamina D para tratar osteoporose. Esta formulação aumentou BMD axial e diminuiu taxa de fratura, como esperado. Tratamento oral com pamidronato era menos efetivo em mieloma múltiplo, talvez por causa de absorção pobre daquela formulação. Relatórios novos continuam ampliando e realçando o uso de Bisfosfonatos em osteoporose induzida por corticosteróides. Um estudo grande através de Saag et al revelou que tratamento de alendronato (5 e 10 mg/dia) durante 1 ano aumentou BMD L2-L4 em 2.5% e BMD do femur em 1% em 300 pacientes tratados. Houve uma redução de 60% em marcadores de reabsorção óssea em 3 meses. Outros estudos mostraram que tratamento de etidronato cíclico produziu diferenças comparáveis ao alendronato entre o grupo tratado e os grupos de controle depois de um ano. Ibandronato e zolendronato são até mesmo mais potentes que alendronato e pamidronato. O pimeiro está sendo desenvolvido para injeção a cada 3 meses, enquanto o segundo foi desenvolvido como um patch ( adesivo ). Administração a longo prazo de ibandronato aumentou massa de osso em ratos e manteve a qualidade de osso. Retirada do tratamento de ibandronato em mulheres de pós-menopausa resultaram em reabsorção óssea rápida. A taxa de perda era 2% ao ano para coluna e fêmur. Isto indica isso há pequeno efeito residual de administração de Bisfosfonato anterior. Os peritos sugerem que tratamento com Bisfosfonatos devesse começar na velhice, quando fraturas são mais iminentes. Isto parece ser o padrão de prática aceito atualmente. Bisfosfonatos são normalmente administrados como conseqüência de uma fratura precoce (antebraço, espinha, costela), ou para pacientes com baixo BMD em fêmur (abaixo de -2.5 SD). Bisfosfonatos também estão se expandido em administração de câncer, bem além do uso aceito o no controle de hipercalcemia. Tratamento com Bisfosfonatos intravenoso está sendo agora usado em uma tentativa para inibir metástases de esqueleto, como também prevenir perda de massa óssea secundária a hipogonadismo ou quimioterapia. Pamidronato foi aprovado no EUA vários anos atrás, e provou ser efetivo evitando metástases. Clodronato foi demonstrado diminuir a incidência significativamente de metástase óssea e partes moles com uma diminuição resultante em taxa de morte. Clodronato oral é alternativa ao pamidronato intravenoso, embora alguns pacientes podem achar injeções uma vez um mês mais fácil que diariamente por via oral . Serão desenvolvidos indubitavelmente outros Bisfosfonatos para aplicação clínica. > |
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